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Aug 10, 2023

Variantes SLCO1B1 et inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (Enalapril)

Rapports scientifiques tome 5,

Rapports scientifiques volume 5, Numéro d'article : 17253 (2015) Citer cet article

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Les observations cliniques suggèrent que l'incidence de la toux chez les Chinois prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est beaucoup plus élevée que celle des autres groupes raciaux. La toux est l'effet indésirable le plus courant de l'énalapril. Nous examinons si les polymorphismes génétiques SLCO1B1, précédemment signalés comme étant des déterminants importants de la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de l'énalapril, sont associés à la toux induite par l'énalapril. Une cohorte de 450 patients souffrant d'hypertension essentielle prenant 10 mg de maléate d'énalapril ont été génotypés pour les variants SLCO1B1 fonctionnels, 388A > G (Asn130Asp, rs2306283) et 521T > C (Val174Ala, rs4149056). Le critère d'évaluation principal était la toux, qui a été enregistrée lorsque les participants étaient gênés par la toux et les symptômes respiratoires pendant le traitement par l'énalapril sans cause identifiable. L'allèle SLCO1B1 521C a conféré un risque relatif de toux induite par l'énalapril (intervalle de confiance à 95 % [IC] = 1,34–3,04, P = 6,2 × 10−4) et l'analyse des haplotypes a suggéré que le risque relatif de toux était de 6,94 fois (IC à 95 % = 1,30–37,07, P = 0,020) dans SLCO1B1*15/*15 transporteurs. De plus, il y avait des preuves solides d'un effet gène-dose (pourcentage de toux chez ceux qui avaient 0, 1 ou 2 copies de l'allèle 521C : 28,2 %, 42,5 % et 71,4 %, tendance P = 6,6 × 10−4). Notre étude met en évidence, pour la première fois, que les variants SLCO1B1 sont fortement associés à un risque accru de toux induite par l'énalapril. Les résultats seront utiles pour fournir des marqueurs pharmacogénétiques pour le traitement par l'énalapril.

L'hypertension est la maladie la plus fréquemment observée en soins primaires et entraîne des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des insuffisances rénales et même la mort si elle n'est pas traitée de manière appropriée1. Le contrôle de l'hypertension peut être amélioré en augmentant la sensibilisation et en améliorant le traitement de l'hypertension2. L'énalapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) utilisé dans le traitement de l'hypertension primaire, de l'insuffisance cardiaque, de la dysfonction ventriculaire gauche et de l'insuffisance rénale chronique. La pharmacogénétique, en tant qu'élément important de la médecine personnalisée ou de précision, étudie les variantes génétiques déterminant la réponse aux médicaments pour améliorer l'efficacité des médicaments et prévenir les effets indésirables des médicaments3,4. De nombreux polymorphismes génétiques communs sur l'efficacité et la sécurité du traitement de l'hypertension ont été identifiés par l'approche pharmacogénétique ou pharmacogénomique5,6,7,8,9,10.

Les effets indésirables courants des inhibiteurs de l'ECA comprennent la toux, l'augmentation de la créatinine sérique, les maux de tête, les étourdissements, les éruptions cutanées et al. La toux est l'effet secondaire le plus courant des inhibiteurs de l'ECA et peut survenir dans les heures qui suivent la première dose du médicament11,12. L'incidence signalée de la toux chez les patients auxquels on a prescrit des inhibiteurs de l'ECA varie de 5 % (occidental) à 50 % ou plus (chinois). Un certain nombre de facteurs contribuant à l'incidence différente de la toux comprennent la taille de l'échantillon, la durée du suivi, la cohorte de patients inscrits, différents inhibiteurs de l'ECA13,14,15. Les différences raciales affectent l'apparition de la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA. Une incidence plus élevée de toux a été signalée chez les Chinois, comparativement aux Caucasiens16,17. À ce jour, diverses études ont étudié l'association de polymorphismes génétiques candidats avec la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA, mais aucun gène n'a été confirmé comme prédisposant fortement à la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA18,19,20,21. La base génétique de la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA reste à déterminer.

Le gène 1B1 (SLCO1B1) du membre de la famille des transporteurs d'anions organiques porteur de soluté code pour un transporteur d'acides biliaires indépendant du sodium, la protéine de transport d'anions organiques (OATP1B1). OATP1B1 est exprimé spécifiquement au niveau de la membrane basolatérale des hépatocytes et intervient dans la clairance hépatique de nombreux médicaments, dont les statines22,23,24, les antidiabétiques (répaglinide et natéglinide)25,26, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (valsartan et olmésartan)27,28 et les inhibiteurs de l'ECA (énalapril et témocapril)29. Au total, 190 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) communs avec une fréquence d'allèles mineurs supérieure à 5 % ont été identifiés dans le gène SLCO1B130. Parmi ceux-ci, il a été démontré que deux SNP non synonymes courants (521T> C, Val174Ala, rs4149056 et 388A> G, Asn130Asp, rs2306283) provoquent une altération de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamique (PD) des substrats OATP1B1 dans nos études précédentes. En outre, les variants génétiques SLCO1B1 ont été signalés comme étant un déterminant important de la pharmacocinétique de l'énalapril dans la population masculine chinoise dans une étude récente31. Cependant, il n'y a pas d'études axées sur l'association entre les variants fonctionnels SLCO1B1 et la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA.

Par conséquent, dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer si les deux variants génétiques SLCO1B1 courants (521T> C et 388A> G) précédemment signalés comme ayant des effets vitaux sur la fonction de l'activité de transport sont des déterminants pharmacogénétiques de l'apparition de la toux chez les patients hypertendus essentiels traités par l'énalapril en Chine.

Un total de 450 sujets ont reçu l'énalapril, un inhibiteur de l'ECA. Une toux induite par l'énalapril est survenue chez cent quarante-quatre patients et ces sujets ont été définis comme tousseurs (144), tandis que les autres sans toux induite par l'énalapril ont été classés comme témoins (306). Les caractéristiques démographiques et cliniques de l'ensemble de la cohorte et de ceux avec et sans toux induite par l'énalapril sont résumées dans le tableau 1. Parmi ces caractéristiques, le sexe et le statut tabagique étaient significativement différents entre les groupes avec ou sans toux induite par l'énalapril, avec un pourcentage plus élevé de sujets féminins (P = 0,006), mais un pourcentage plus faible de sujets fumeurs chez les tousseurs (P = 0,038). Aucune différence significative entre les deux groupes n'a été trouvée pour les autres caractéristiques démographiques et cliniques.

Les distributions génotypiques des polymorphismes SLCO1B1 388A > G et 521T > C parmi les tousseurs et les témoins sont présentées dans le tableau 2. Les deux variantes ont été génotypées avec succès chez 98,2 % (388A > G) et 98,9 % (521T > C) des participants. Les deux SNP SLCO1B1 étaient tous deux conformes à l'équilibre de Hardy-Weinberg (P = 0,096 pour 388A > G et P = 0,842 pour 521T > C).

Nous avons constaté que la distribution allélique du variant 521T > C entre les tousseurs et les témoins était statistiquement différente (17,6 % contre 9,6 %, P = 6,2 × 10−4). La fréquence des génotypes combinés TC/CC était significativement plus élevée chez les tousseurs que chez les témoins (31,7 % contre 18,5 %, P = 0,002). De plus, une régression logistique a été menée pour évaluer les associations entre les génotypes SLCO1B1 et le risque de toux induite par l'énalapril. Comme le montre le tableau 2, par rapport au génotype TT, le génotype TC présentait un risque nettement accru de toux induite par l'énalapril (OR ajusté = 1,92, intervalle de confiance (IC) à 95 % = 1,19–3,09, P = 0,007) et le génotype 521CC conférait un risque presque 6 fois plus élevé de toux induite par l'énalapril (OR brut = 6,37, 95 %IC = 1,22–33,37 ; OR ajusté = 5,67, IC à 95 % = 1,07–30,16). En revanche, nous n'avons trouvé aucune association significative entre le polymorphisme 388A > G et le risque de toux induite par l'énalapril (P > 0,05). Lorsque les homozygotes 388A > G AA ont été utilisés comme référence, l'OR ajusté (IC à 95 %) pour les porteurs d'allèles AG, GG et G (AG/GG) était de 0,67 (0,32–1,42), 0,65 (0,32–1,34) et 0,66 (0,33–1,34), respectivement. Comme un effet significatif du sexe sur le risque de toux induite par l'énalapril a été observé, nous avons analysé plus en détail l'association des génotypes SLCO1B1 séparément par sexe (tableau 3). Nous avons constaté que l'association entre les génotypes SLCO1B1 388A> G et la toux induite par l'énalapril restait non significative chez les hommes et les femmes. Pour les génotypes SLCO1B1 521T > C, chez les patients de sexe masculin, le risque de toux induite par l'énalapril chez les porteurs de l'allèle SLCO1B1 521C était plus élevé par rapport aux porteurs du génotype TT, avec une signification marginale (OR = 2,06, IC à 95 % = 0,92–4,62, P = 0,065), tandis que les patientes étaient encore fortement associées au gène SLCO1B1 521T > C distribution des otypes (OR = 2,04, IC à 95 % = 1,16–3,60, P = 0,012).

Une étude précédente a indiqué qu'il y avait un effet gène-dose sur l'association entre l'allèle SLCO1B1 521T> C et les effets secondaires induits par les statines32. Ainsi, nous avons cherché à trouver une association similaire de SLCO1B1 521T > C avec la toux induite par l'énalapril. Dans la présente étude, des preuves solides ont en effet été trouvées pour un effet gène-dose : le pourcentage de tousseurs a augmenté avec le nombre croissant d'allèles à risque SLCO1B1 521T > C. Pour les SLCO1B1 non porteurs de l'allèle 521C (n = 344), porteurs d'un allèle 521C (n = 94) et porteurs de deux allèles 521C (n = 7) les proportions avec la toux étaient respectivement de 28,2 %, 42,5 % et 71,4 % (tendance P = 6,6 × 10−4) (Fig. 1).

Effets dose-gène (SLCO1B1 521T > C) sur la toux induite par l'énalapril.

En abscisse, les trois génotypes SLCO1B1 521T > C (TT, TC, CC) sont présentés. Sur l'axe Y, l'incidence de la toux provoquée par l'énalapril est présentée en pourcentage (%). IC, intervalle de confiance ; OU, rapport de cotes

L'analyse du déséquilibre de liaison a montré que les deux SNP étaient en fort déséquilibre de liaison, avec un D-prime de 0,999 (r2 = 0,049) pour SLCO1B1 388 A > G et 521 T > C, dans notre population.

Trois haplotypes, à savoir SLCO1B1*1a (388A et 521T), SLCO1B1*1b (388G et T), SLCO1B1*15 (388G et 521C), ont été observés dans notre étude. L'haplotype SLCO1B1 * 5 (388A et 521C) n'a pas été observé, ce qui signifie que les allèles 388A et 521C étaient dans un déséquilibre de liaison parfait. Les fréquences des trois haplotypes (*1b, *1a et *15) dans la population actuelle étaient respectivement de 61,4, 26,3 et 12,3 %. Les distributions d'haplotypes entre les groupes de toux induite par l'énalapril et de contrôle sont présentées dans le tableau 4. La fréquence globale des haplotypes était statistiquement différente entre les tousseurs et les témoins (P global = 0,001). Les fréquences de *1a, *1b et *15 étaient de 27,8, 54,6 et 17,6 % chez les tousseurs et de 25,5, 64,7 et 9,8 % chez les témoins. L'haplotype à risque commun, *15 (388G et 521C), était nettement plus élevé dans le groupe tousseurs (17,6 %) que dans le groupe témoin (9,8 %) (p < 0,001), tandis que la fréquence de l'haplotype *1b (388G et 521T) était significativement plus faible chez les tousseurs (54,6 %) que dans le groupe témoin (64,7 %) (P = 0,004). L'analyse des paires d'haplotypes a suggéré que le risque de toux induite par l'énalapril était significativement plus élevé chez les patients porteurs des paires d'haplotypes *1b/*15, *1a/*15 ou *15/*15 que chez les patients avec le génotype de référence *1b/*1b (OR = 1,94, IC à 95 % = 1,08–3,51, P = 0,026 ; OR = 2,38, IC à 95 % = 1,03 -5,53, P = 0,040 ; OR = 6,94, IC à 95 % = 1,30–37,07, P = 0,020, respectivement). L'analyse des groupes d'haplotypes a indiqué que les sujets porteurs de l'haplotype *15 (*1b/*15, *1a/*15, *15/*15) présentaient un risque significativement accru de toux induite par l'énalapril, par rapport aux autres haplotypes (*1a/*1b, *1a/*1a, *1b/*1b) (OR = 1,99, IC à 95 % = 1,26–3,14, P = 0,003 ). L'effet du sexe sur la relation entre les haplotypes SLCO1B1 et la toux induite par l'énalapril a été déterminé plus en détail (tableau 4). Chez les sujets féminins, l'haplotype à risque commun, *15 (388G et 521C), était significativement plus élevé dans le groupe des tousseurs (18,0%) que dans le groupe témoin (9,5%) (P = 0,004) la fréquence de l'haplotype *1b (388G et 521T) était significativement plus faible chez les tousseurs (54,9%) que dans le groupe des témoins (65,2%) (P = 0,015), alors qu'il n'y a pas de différence marquée dans patients de sexe masculin. De plus, les sujets féminins avec l'haplotype *15 (*1b/*15, *1a/*15, *15/*15) avaient un risque significativement accru de toux induite par l'énalapril, par rapport aux autres haplotypes (*1a/*1b, *1a/*1a, *1b/*1b) (OR = 2,00, IC 95 % = 1,14–3,53, P = 0,016), tandis que les résultats chez les hommes étaient légèrement significatives (OR = 2,04, IC à 95 % = 0,92–4,56, P = 0,078).

À notre connaissance, il s'agit de la première étude à discuter de l'implication de la protéine de transport OATP1B1 dans l'apparition de la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA. Dans cette vaste étude pharmacogénétique, nous fournissons des preuves convaincantes que la variante génétique fonctionnelle SLCO1B1 (521T> C ; Val174Ala) modifie considérablement le risque de toux induite par l'énalapril dans la population chinoise du point de vue de l'énalapril PK. Les résultats indiquent que le risque de toux induite par l'énalapril chez les porteurs hétérozygotes CT et homozygotes CC est presque 2 fois et 6 fois plus élevé que chez les porteurs de type sauvage TT. De plus, il existe des preuves solides d'un effet gène-dose avec l'association entre le polymorphisme 521T > C et la toux. Cependant, le SNP 388A > G n'est pas significativement associé à la toux induite par l'énalapril. Les résultats de l'analyse des haplotypes suggèrent que l'haplotype SLCO1B1 *15 (388G et 521C) pourrait être un facteur de risque de toux induite par l'énalapril.

Le polymorphisme SLCO1B1 521T > C semblait toujours fonctionnel, mais les résultats concernant les effets fonctionnels in vitro du variant 388A > G, qui peut faire augmenter, diminuer ou ne pas changer l'activité de transport, étaient contradictoires33. En Chine, le variant 521T > C a été signalé comme étant un déterminant important de la PK de l'énalapril, alors qu'aucun effet significatif sur la PK de l'énalapril n'a été trouvé pour le polymorphisme 388A > G31. Conformément aux effets pharmacocinétiques, nos résultats ont montré que seule la variante SLCO1B1 521T> C était significativement associée à la toux induite par l'énalapril.

Sur la base des deux SNP, trois haplotypes, SLCO1B1*1a, SLCO1B1*1b et SLCO1B1*15 sont construits dans notre étude. Les effets fonctionnels de l'haplotype SLCO1B1*15 sont bien documentés et sont associés à une absorption hépatique réduite et à une augmentation des concentrations plasmatiques de ses substrats, tels que la pitavastatine, l'irinotécan et al.34,35 Chez les participants chinois, il y avait une différence significative dans la concentration plasmatique d'énalapril entre *15 porteurs et *15 non porteurs après une ou plusieurs doses orales d'énalapril (10 mg par jour). Plus important encore, le taux d'accumulation de l'énalaprilate chez *15 porteurs était également nettement supérieur à celui chez *15 non-porteurs traités par l'énalapril 10 mg/j pendant 7 jours31. Conformément à ces résultats, nos résultats d'analyse des haplotypes ont montré que le risque de toux induite par l'énalapril était 2 fois plus élevé chez les patients porteurs des paires d'haplotypes *1b/*15 ou *1a/*15 et le risque de toux induite par l'énalapril était près de 7 fois plus élevé chez les patients porteurs des paires d'haplotypes *15/*15 que chez les patients porteurs de l'haplotype de référence *1b/*1b. La fréquence des haplotypes SLCO1B1 semble dépendre de la population ethnique30,36,37. La fréquence de l'haplotype SLCO1B1*15 était de 12,3 % dans notre étude actuelle, similaire à celle des Asiatiques, mais supérieure à celle des Caucasiens (2,4 %)36. Par conséquent, les différentes fréquences des haplotypes SLCO1B1 peuvent expliquer l'incidence différente de la toux induite par l'énalapril dans différentes populations raciales.

La toux induite par les inhibiteurs de l'ECA a été signalée il y a des décennies, mais les mécanismes exacts de l'effet secondaire sont encore inconnus. Plusieurs caractéristiques de risque clinique de toux induite par les inhibiteurs de l'ECA ont été identifiées, telles que le sexe féminin, l'origine chinoise et les habitudes tabagiques12,16,17,21,38. Nos résultats sur les caractéristiques cliniques sont en parfait accord avec l'impact bien établi du sexe féminin et du tabagisme sur le risque de toux induite par les IEC. Cette influence peut résulter d'une sensibilité plus sensible au réflexe de la toux chez les femmes et les non-fumeurs39,40,41, mais le mécanisme précis reste à élucider dans de futures études. Les données antérieures suggèrent clairement que la toux induite par les inhibiteurs de l'ECA est un effet de classe, mais l'apparition de la toux parmi les inhibiteurs de l'ECA est significativement différente. L'incidence de la toux induite par l'énalapri est relativement plus élevée que celle de la toux induite par l'imidapril ou le périndopril13,14. L'un des points forts de l'étude pharmacogénétique actuelle est que nous nous concentrons sur la toux induite par l'énalapril et qu'elle peut éliminer l'hétérogénéité des différentes toux induites par les inhibiteurs de l'ECA.

Dans des rapports précédents, les variants génétiques SLCO1B1 se sont avérés pertinents pour la réponse aux médicaments transportés par OATP1B1, tels que la myopathie induite par les statines, les toxicités induites par l'irinotécan, la clairance du méthotrexate42,43,44,45,46,47,48. L'importance clinique de la pharmacogénétique de SLCO1B1 a été mieux illustrée par son impact sur le traitement par la simvastatine. La FDA recommande aux patients porteurs de l'allèle C à SLCO1B1 521T> C, une dose plus faible (40 mg par jour) est recommandée car le risque de myopathie est accru chez ces personnes. Si une efficacité optimale avec une dose plus faible n'est pas atteinte, un autre agent doit être envisagé. Notre étude pharmacogénomique concernant l'association entre les polymorphismes génétiques SLCO1B1 et la toux induite par l'énalapril, un inhibiteur de l'ECA, pourrait ajouter un nouveau potentiel pour la mise en œuvre de la pharmacogénétique SLCO1B1 dans la pratique clinique.

Il existe plusieurs limites à notre étude. Premièrement, les nouvelles découvertes doivent être reproduites dans des populations externes, en tenant compte du fait que l'incidence de la toux et la fréquence des variations de SLCO1B1 diffèrent selon les groupes ethniques. De plus, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les différentes fréquences des variants SLCO1B1 expliquent la prévalence de la toux dans des populations disparates. Deuxièmement, ces résultats ne sont pas susceptibles de s'appliquer à d'autres inhibiteurs de l'ECA car les substrats (inhibiteurs de l'ECA) de l'OATP1B1 sont limités à l'énalapril et au témocapril27,29,31. D'autres études sur l'association entre SLCO1B1 et d'autres inhibiteurs de l'ECA sont nécessaires. Troisièmement, la durée du suivi de l'étude n'était que de deux semaines. Néanmoins, dans l'étude actuelle, la survenue d'une toux induite par l'énalapril (32 %) est conforme à un rapport antérieur (37,8 %) d'une étude prospective d'une durée de suivi de huit semaines chez des patients chinois Han souffrant d'hypertension49. Enfin, les concentrations plasmatiques d'énalapril n'ont pas été mesurées. Une analyse approfondie des relations entre les variants SLCO1B1 et les concentrations plasmatiques d'énalapril chez les patients est nécessaire. Les résultats actuels seraient renforcés par l'inclusion des concentrations d'énalapril même si l'état fonctionnel de l'OATP1B1 affectait la pharmacocinétique de l'énalapril dans une étude précédente30.

En résumé, nos résultats suggèrent que des variantes génétiques communes de SLCO1B1 pourraient servir de nouveau biomarqueur pharmacogénétique pour la toux induite par l'énalapril chez les patients chinois hypertendus essentiels, car le polymorphisme SLCO1B1 521T > C était associé à un risque accru de toux induite par l'énalapril. À l'avenir, s'il est confirmé, le génotypage des variants SLCO1B1 pourrait être utile pour obtenir les avantages du traitement par l'énalapril de manière plus efficace et plus sûre. L'association entre les polymorphismes génétiques SLCO1B1 et la toux induite par l'énalapril peut résulter du mécanisme PK, qui contrôle finalement les taux plasmatiques d'énalapril.

Le protocole d'étude a été réalisé conformément à la Déclaration des principes d'Helsinki. L'approbation éthique a été accordée pour le protocole d'étude par le comité d'éthique de l'Institut de pharmacologie clinique de l'Université Central South. Le numéro d'enregistrement (ChiCTR-OCH-12002611) et le protocole d'essai ont été validés dans le registre chinois des essais cliniques. Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque patient participant. Les critères d'inclusion étaient les suivants : sujets d'origine chinoise Han, hommes ou femmes, une pression artérielle systolique (PAS) de 140 mm Hg ou plus et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) de 90 mm Hg ou plus. Les sujets éligibles à qui l'énalapril a été prescrit ont été interrogés par le même enquêteur après une période de traitement de 2 semaines. Les informations cliniques de base des participants, telles que le sexe, l'âge, le rapport taille / hanche (WHR), l'indice de masse corporelle (IMC), la SBP, la DBP, le statut tabagique, la consommation d'éthanol et les résultats de laboratoire clinique de routine et al. a été enregistré. Les effets secondaires, y compris la toux, les étourdissements, les éruptions cutanées, les crampes musculaires, les symptômes gastro-intestinaux non spécifiques, la créatinine élevée et l'œdème de Quincke, ont également été recueillis. Les participants et l'intervieweur ne savaient pas quel symptôme était au centre de l'attention, de sorte que l'entretien est resté impartial. La toux induite par l'énalapril a été enregistrée lorsque les sujets ont été gênés par la toux et les symptômes respiratoires pendant le traitement de deux semaines avec l'énalapril sans cause identifiable. La toux causée par d'autres affections (infection respiratoire aiguë ou autres maladies respiratoires) ou par des médicaments autres que l'énalapril n'a pas été considérée comme une toux induite par l'énalapril.

Des échantillons de sang ont été prélevés sur tous les sujets de l'étude dans un tube stérile contenant de l'EDTA et l'ADN génomique a été extrait des leucocytes du sang périphérique. Les échantillons d'ADN ont été stockés à -80 ° C jusqu'au génotypage. Tous les individus inclus dans la présente étude ont été génotypés pour les deux variantes non synonymes SLCO1B1 c.521T > C et SLCO1B1 c.388A > G à l'aide de la spectrométrie de masse à temps de vol avec désorption/ionisation laser assistée par matrice (MALDI-TOF MS) et du système Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, USA). Le génotypage a été déterminé sans connaissance de l'état de contrôle/toux des sujets. L'exactitude des données de génotypage des deux SNP a été validée par le séquençage dirigé des produits de PCR d'échantillons aléatoires masqués de 5 % des patients.

Les variables démographiques et cliniques entre les tousseurs et les groupes témoins ont été analysées à l'aide du SPSS v.19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Le test t de Student lorsque les variables avaient une distribution normale ou le test U de Mann-Whitney lorsque les variables s'écartaient de la distribution normale a été utilisé pour évaluer les variables numériques, tandis que le test du chi carré a été utilisé pour les variables catégorielles entre les deux groupes. La distribution génotypique des polymorphismes a été testée pour l'écart par rapport à l'équilibre de Hardy-Weinberg à l'aide du test de qualité de l'ajustement du chi carré avec un degré de liberté. L'estimation du déséquilibre de liaison par paires (LD) et la reconstruction de l'haplotype ont été réalisées sur SHEsis (http://analysis2.bio-x.cn/myAnalysis.php)50,51. Le test du chi carré a également été utilisé pour comparer les écarts de fréquence des allèles et des génotypes entre les tousseurs et les témoins. L'association des polymorphismes SLCO1B1 avec la toux induite par l'énalapril a été analysée plus en détail à l'aide d'un modèle de régression logistique inconditionnelle. Les rapports de cotes (OR) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés. Une valeur p bilatérale inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Comment citer cet article : Luo, J.-Q. et coll. Variantes SLCO1B1 et inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (énalapril) - Toux induite : une étude pharmacogénétique. Sci. Rep. 5, 17253; doi : 10.1038/srep17253 (2015).

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Cette recherche a été soutenue par des subventions du programme national de recherche et de développement de haute technologie de Chine, projet "863" (n° 2012AA02A517, 2012AA02A518), de la Fondation scientifique nationale de Chine (n° 81522048, 81573511, 81273595, 81302850), de la Fondation provinciale de l'innovation du Hunan pour les étudiants de troisième cycle (n° CX2014B100 ).

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Ning-Ling Sun et Lu-Yan Wang

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Gen-Fu Tang

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JQL et WZ ont rédigé le manuscrit. JQL et WZ ont conçu et conçu la recherche. JQL, FZH, ZMW, NLS, LYW, GFT, MZL, WZ ont effectué la recherche. JQL, FZH, ZMW, NLS, LYW, GFT, MZL et WZ ont analysé les résultats. JQL, QL, XPC, ZQL, HHZ et WZ ont apporté de nouveaux réactifs/outils analytiques.

Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.

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Luo, JQ., He, FZ., Wang, ZM. et coll. Variantes SLCO1B1 et inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (énalapril) - Toux induite : une étude pharmacogénétique. Sci Rep 5, 17253 (2015). https://doi.org/10.1038/srep17253

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Reçu : 06 septembre 2015

Accepté : 26 octobre 2015

Publié: 26 novembre 2015

DOI : https://doi.org/10.1038/srep17253

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