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Apr 30, 2023

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Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8890 (2023) Citer cet article

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Dans cet article, la dynamique moléculaire dans différentes conditions thermodynamiques de l'ingrédient pharmaceutique actif lié à l'hydrogène (lié à l'hydrogène) - le ticagrelor (TICA) a été étudiée. Des études diélectriques à haute pression (HP) approfondies ont révélé une sensibilité élevée surprenante de la relaxation structurelle (α) à la compression. Ils ont également montré que, de manière inattendue, la forme du pic α reste invariable à diverses conditions de température (T) et de pression (p) à temps de relaxation α constant. D'autres mesures infrarouges sur les verres ordinaires et densifiés par pression du composé examiné ont indiqué que le motif de liaison hydrogène dans TICA est inchangé par les conditions expérimentales appliquées. Un tel comportement était en contraste avec celui observé récemment pour le ritonavir (où l'organisation des liaisons hydrogène variait à p élevé) et expliquait l'absence de changements dans la largeur de la dispersion α avec la compression. De plus, les mesures diélectriques HP effectuées dans l'état vitreux de TICA ont révélé la grande sensibilité de la relaxation secondaire lente (β) (type Johari – Goldstein) à la pression et à la réalisation de la superposition isochrone des temps de relaxation α et JG-β. De plus, il a été constaté que l'entropie d'activation pour le processus β, estimée à partir de l'équation d'Eyring (une valeur positive élevée à 0, 1 MPa) augmente légèrement avec la compression. Nous avons suggéré que la raison en était probablement de petites variations conformationnelles des molécules TICA à p élevé.

Les matériaux vitrifiants ont fait l'objet de recherches intensives au cours des dernières décennies1,2,3,4. Une attention particulière est portée à la compréhension moléculaire du processus de vitrification et des phénomènes se produisant au voisinage de la transition vitreuse. Il convient de mentionner que des études intensives menées sur différents types de vitrifiants, à savoir les polymères, les composés organiques et inorganiques de bas poids moléculaire (LMW), les liquides ioniques, etc.5,6,7,8,9, ont révélé deux caractéristiques de ces systèmes. Le premier est l'augmentation continue et rapide du temps de relaxation structurale (τα) à partir de valeurs de l'ordre des picosecondes (typiques pour les liquides) jusqu'à des centaines de secondes près de la température de transition vitreuse (Tg), tandis que le second est un caractère non exponentiel (dans un domaine temporel) ou non-Debye (dans un domaine fréquentiel) de la fonction de relaxation. Il convient de mentionner que selon les données de la littérature, la largeur de la dispersion α proche de la Tg (reflétée dans l'exposant étiré de la fonction Kohlrausch-Williams-Watts (KWW), βKWW) est considérée soit comme une caractéristique inhérente des liquides surfondus, soit comme la mesure de l'hétérogénéité dans les systèmes étudiés4. Ainsi, au regard de cette revendication, la fonction de relaxation réponse des matériaux au voisinage de la Tg est constituée de la suite de relaxations de Debye caractérisées par des taux de relaxation différents. Récemment, une avancée importante dans la compréhension de la forme asymétrique du processus structurel (α) dans les liquides surfondus a été réalisée. Dans la réf.10, il a été montré que la polarité des molécules est un paramètre clé qui peut avoir un fort impact sur la largeur du mode α. Les auteurs ont analysé plus de 180 matériaux de van der Waals et ont conclu que, parallèlement à l'augmentation du moment dipolaire / de la force de relaxation diélectrique, le rétrécissement du pic de perte α est noté. De plus, le phénomène observé était corrélé à l'anharmonicité du puits de potentiel décrivant les interactions intermoléculaires dans les systèmes examinés. Dans cet esprit, il serait intéressant de confronter cette supposition à des investigations à haute pression qui induisent une forte densification de l'échantillon et modifient par conséquent la forme ainsi que la profondeur du puits de potentiel. Fait intéressant, la grande majorité des données recueillies pour les systèmes purement van der Waals ont indiqué que la largeur de la dispersion α est uniquement régie par les temps de relaxation et reste inchangée quelles que soient les différentes conditions thermodynamiques4,11,12,13,14,15,16. Cela signifie le respect de la règle très importante appelée superposition température-pression (TPS)11. Cependant, il existe certaines substances ayant des motifs silyle/acétyle dans leurs structures chimiques, pour lesquelles la règle ci-dessus n'est pas satisfaite. Ici, on peut mentionner brièvement les composés LMW non associés, tels que le tris(diméthylsiloxy)phénylsilane (TDMSPS)17, l'octa(triméthyl)silyl et l'octaacétyl tréhalose (silTRE et acTRE)18, où le rétrécissement du pic de perte α sous pression élevée est observé. Une autre famille de composés où la loi TPS n'est pas respectée sont les liquides fortement associant des réseaux étendus de liaisons H, à savoir la m-fluoroaniline19, les polyalcools (glycérol, xylitol, thréitol)20, les di-, tri-propylène glycols21. Il est important de noter que dans ces matériaux, l'élargissement de la dispersion α avec la compression est noté. Une telle découverte a été expliquée par les chercheurs comme résultant des variations de la force et de la population des liaisons hydrogène (liaisons H) ainsi que des fluctuations de densité dans des conditions thermodynamiques extrêmes, provoquant ainsi des changements dans les structures physiques11. Cependant, il s'avère qu'il existe quelques composés à liaison H où l'influence de T et p sur la largeur du pic de relaxation structurale n'est pas observée22,23,24,25. Ainsi, la question se pose de savoir pourquoi, dans certains composés formant des liaisons H, il y a un impact prononcé des conditions thermodynamiques sur la forme de la dispersion α, alors que dans d'autres, ce n'est pas le cas. Pour mieux comprendre ce problème, nous avons décidé d'étudier le comportement de verres densifiés sous pression constitués de deux ingrédients pharmaceutiques actifs (API) : le ticagrélor et le ritonavir (à titre de comparaison). Comme on peut le montrer dans cet article, le changement dans la population des liaisons H a, en fait, un impact sur la variation de la forme du processus structurel à diverses conditions T et p.

Dans un premier temps, nous avons réalisé des mesures calorimétriques pour caractériser entièrement les propriétés thermiques du TICA. Dans le panneau (a) de la figure 1, les courbes DSC enregistrées lors du chauffage (10 K / min) du TICA cristallin et vitreux sont présentées. Comme on peut le voir, il y a un événement endothermique dans le thermogramme de l'échantillon cristallin à Tm = 413 K, correspondant au processus de fusion. Un refroidissement supplémentaire, suivi d'un chauffage du TICA vitrifié, révèle la présence d'un saut de capacité calorifique bien visible à Tg = 325 K \((\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,464 Jg−1 K−1), associé au phénomène de transition vitreuse. Il convient de mentionner que des valeurs similaires du paramètre \(\Delta\) Cp (c'est-à-dire la variation de la capacité calorifique à Tg) ont été rapportées pour d'autres API liées à l'hydrogène, telles que le bisoprolol (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,510 Jg−1 K−1)26, le posaconazole (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,480 Jg−1 K−1)2 7, ézétimibe (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,470 Jg−1 K−1)28, indapamide (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,490 Jg−1 K−1)28, indométhacine (\(\Delta \mathrm{C_{p}}\) = 0,466 Jg−1 K−1)2 9 ou valsartan (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,420 Jg−1 K−1)30. Notez qu'ils ont dépassé ceux déterminés pour, par exemple, le terconazole, le kétoconazole et l'itraconazole (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,391, 0,366, 0,260 Jg−1 K−1, respectivement)27, ainsi que pour la griséofulvine (\(\Delta \mathrm{C_p}\) = 0,272 Jg−1 K−1)31 , qui sont des systèmes typiques de van der Waals.

Thermogramme DSC obtenu lors du chauffage du TICA cristallin et vitrifié à la vitesse de 10 K/min (a). Dans l'encart, la structure chimique de l'API examiné est présentée. Le panneau (b) présente les spectres de perte diélectrique mesurés pour TICA à pression ambiante dans les plages de température (T) indiquées.

Dans l'étape suivante, nous avons réalisé des études de dynamique moléculaire BDS sur le surfondu/vitrifié (verre ordinaire, OG) de TICA à pression ambiante, dans une large gamme de T, à la fois au-dessus et en dessous de la température de transition vitreuse (Tg). Les spectres de perte diélectrique obtenus à partir de ces recherches sont illustrés dans le panneau (b) de la figure 1. Dans la phase liquide surfondue (T > Tg) du composé examiné, on peut distinguer deux processus caractéristiques dans les spectres. Le premier est la conductivité en courant continu, liée au transport de charge des impuretés ioniques et aussi, en raison de la présence de nombreux groupes hydroxyles dans la structure TICA, au saut de proton. Par conséquent, la conductivité mesurée est le résultat des deux types d'effets. À son tour, le second, situé à des fréquences plus élevées (f), est la relaxation structurelle (α) associée aux mouvements coopératifs de toutes les molécules et responsable de la transition vitreuse. Comme illustré, les deux processus se déplacent vers un f inférieur avec une T décroissante. À leur tour, à l'état vitreux (T < Tg), deux relaxations secondaires de faible amplitude (étiquetées β et \ (\ gamma \)) sont observées dans les spectres de perte diélectrique.

Après avoir décrit qualitativement les spectres diélectriques à pression ambiante de TICA, nous portons notre attention sur le comportement de cet API dans des conditions thermodynamiques variables. Les résultats des expériences isobares et isothermes réalisées dans les conditions thermodynamiques indiquées sont présentés à la Fig. 2. Les panneaux (a) et (c) de cette figure montrent des spectres de perte diélectrique représentatifs mesurés à p constant et divers T > Tg, tandis que les panneaux (b) et (d) présentent les données analogiques obtenues à T constant et différents p < pg (où pg signifie la pression de transition vitreuse). Comme dans le cas des données de pression ambiante, outre la conductivité en courant continu, un seul pic de relaxation structurelle (α) est apparent dans les spectres de perte de l'API étudié à compression élevée. Son maximum se déplace vers une f inférieure avec une diminution de T ou une augmentation de p. L'étape suivante de nos investigations a consisté à comparer les spectres diélectriques normalisés collectés pour TICA dans diverses conditions thermodynamiques au voisinage de la Tg, voir panneau (a) de la Fig. 3. Il convient de mentionner que la partie de conductivité en courant continu a été soustraite des spectres pour mieux visualiser la forme du pic de relaxation α.

Spectres de perte diélectrique représentatifs mesurés pour TICA dans des conditions isobares (panneaux (a) et (c)) et isothermes (panneaux (b) et (d)).

Une superposition des spectres TICA (a) et RTV32 (b) collectés à trois (deux) conditions thermodynamiques différentes proches et très au-dessus de la Tg. Les spectres ont été normalisés par rapport au maximum de perte diélectrique (ε "max). Les lignes pointillées représentent les ajustements KWW. Les panneaux (c) et (d) présentent les spectres FTIR mesurés à 298 K pour l'OG ainsi que PDG de TICA et RTV32, respectivement.

Comme illustré, la largeur de la dispersion α reste inchangée quelles que soient les combinaisons de T et p, ce qui indique le respect de la règle TPS11. Ceci est confirmé par les résultats de l'ajustement des spectres normalisés à la transformée de Fourier unilatérale de la fonction KWW (lignes pointillées)33,34 :

La valeur obtenue de l'exposant étiré (\({\beta }_{KWW})\) était la même, égale à 0,51. Ce résultat est très surprenant compte tenu de la présence de trois groupes O–H et d'un groupe N–H dans la molécule de TICA (et donc de la probabilité de formation de liaisons H fortes/de réseaux étendus de liaisons H). Dans une telle situation, on s'attend fortement à ce que l'application de T et p élevés affecte la population et la force de ces interactions spécifiques, ce qui devrait en outre se refléter dans la variation de la fonction de réponse diélectrique, comme cela a été signalé précédemment pour de nombreux systèmes à liaison H19,20,21,35. Par conséquent, une question se pose, existe-t-il un lien direct entre le modèle de liaison H et la forme du processus structurel, ou peut-être alternativement, les effets de pression et de température se compensent-ils (par conséquent, il y a un impact marginal des conditions thermodynamiques appliquées dans nos expériences sur la force des liaisons H) ? Pour vérifier laquelle de ces thèses est la vraie, des investigations complémentaires par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR) à haute p doivent être effectuées. Malheureusement, pour le moment, nous n'avons pas accès à un tel équipement. Pour surmonter ces limitations, nous avons décidé de réaliser des études FTIR sur le verre densifié sous pression (PDG) de TICA. Ici, on peut mentionner que l'approche ci-dessus nous permet de geler la densité et la structure plus élevées de l'échantillon compressé et d'obtenir potentiellement un aperçu précieux des interactions spécifiques à haute pression36. Afin de produire le PDG, dans un premier temps, l'échantillon de TICA a été comprimé jusqu'à p = 400 MPa à T = 385 K. Ensuite, il a été refroidi à T = 283 K (bien en dessous de la Tg), puis la pression a été relâchée. Juste après la décompression, le PDG de l'API a été mesuré au moyen de la spectroscopie FTIR pour éviter tout effet significatif d'équilibrage/vieillissement physique.

Dans le panneau (c) de la figure 3, les spectres infrarouges mesurés à température ambiante pour le PDG, ainsi que l'OG de TICA sont présentés. Comme illustré, le profil spectral correspondant aux vibrations d'étirement des groupes O–H et N–H dans le verre densifié (PDG) reste inchangé par rapport à l'OG. Cela indique une distribution stable des liaisons H dans les deux échantillons et confirme ainsi que, très probablement, il existe un effet compensateur de la densification et d'une énergie thermique plus élevée sur la force de ce type d'interactions à p élevé. Par conséquent, dans des conditions isochrones (τα = const.), la forme du processus structurel reste inchangée. Ici, on peut se référer à notre article récent, où une méthodologie similaire a été appliquée pour comprendre un rétrécissement particulier de la largeur du processus structurel dans le ritonavir (RTV) à haute compression32. Dans le panneau (d) de la figure 3, les spectres infrarouges de OG et PDG de cette substance active sont présentés. Comme on peut le voir, le profil spectral des bandes de vibration d'étirement O–H et N–H varie considérablement en raison de la compression. Les changements observés indiquent la population croissante des liaisons H les plus faibles dans le PDG. Ce phénomène se reflétait dans la variation de la forme du processus structurel (son rétrécissement) à temps de relaxation structurel constant (voir Fig. 3b). Les deux exemples mentionnés (TICA et RTV) suggèrent qu'en fait, il existe une relation entre la forme du processus structurel et le motif de liaison H à haute pression.

Par la suite, nous avons effectué une analyse complète des spectres diélectriques déterminés pour TICA des mesures isobares aux mesures isothermes. Tout d'abord, les spectres de perte collectés à différentes conditions thermodynamiques à l'état liquide/liquide surfondu ont été ajustés à la fonction Havriliak-Negami (HN) avec le terme de conductivité (Eq. 2)37 :

où \({\sigma }_{dc}\) est la conductivité en courant continu, ε0 est la permittivité du vide, \(\overline{\omega }\) est une fréquence angulaire (\(\overline{\omega }\) = 2πf), \({\varepsilon }_{\infty }\) est la permittivité limite haute fréquence, Δε est la force de relaxation diélectrique, \({\tau }_{HN}\) est le temps de relaxation HN, α et γ sont les paramètres de forme représentant la largeur et l'asymétrie des pics de relaxation donnés. Ensuite, dans le panneau (a) de la Fig. 4, nous avons tracé les temps de relaxation α obtenus \ (, {\ tau } _ {\ alpha } \) (recalculés d'abord à partir de \ ({\ tau } _ {HN} \) en utilisant la formule donnée dans la réf. 38) en fonction de la température et de la pression. Ensuite, ces dépendances \({\tau }_{\alpha }\) (T, p), qui ont créé des surfaces bidimensionnelles dans la plage T et p considérée, ont été analysées à l'aide de l'expression d'Avramov modifiée39 donnée dans les informations supplémentaires, SI (équation S1). Notez que la précision des ajustements d'Avramov est illustrée à la Fig. S1 présentant les isobares et les isothermes séparés déterminés pour TICA ainsi que les ajustements à l'aide de l'équation S1.

Temps de relaxation structurelle (α) tracés en fonction de T et p pour TICA (a). La zone verte représente les ajustements de surface à l'équation S1. Tg versus p plot (b) et la dépendance du paramètre \(s\) de l'Eq. (5) en fonction de T et p (c).

Ensuite, les valeurs de Tg obtenues à partir de la formule suivante proposée par Avramov40 :

avec les mêmes paramètres (\(\Pi\), \(\beta\), \({\alpha }_{0}\) et \({C}_{{p}_{0}}\)) que ceux de l'équation S1 ont été tracés en fonction de la pression (voir Fig. 4b). A partir de cette dépendance, nous avons estimé le coefficient de pression de la température de transition vitreuse (dTg/dp), paramètre reflétant la sensibilité de la dynamique structurale à la compression. Sa valeur à la limite de la pression ambiante (= 163 K/GPa) indique une influence relativement forte de la pression sur la relaxation α en TICA. Notez qu'une valeur similaire mais bien plus élevée de dTg/dp a été rapportée pour le RTV (~ 200 K/GPa)32 et certains produits pharmaceutiques faiblement associés, tels que le dropéridol24, l'ibuprofène41 ou la curcumine42. Il est important de noter que les valeurs comprises entre 160 et 220 K/GPa dépassent largement celles déterminées pour les autres composés LMW (dTg/dp < 70 K/GPa)20,22, qui, comme le TICA, sont des systèmes fortement liés à l'hydrogène.

De plus, nous avons décidé de vérifier s'il existe pour TICA une corrélation entre la conductivité en courant continu, \({\sigma }_{dc}\) (associée au transport de charge et au saut de proton) et les temps de relaxation α, \({\tau }_{\alpha }\) (dynamique de réorientation) selon la loi Debye–Stokes–Einstein (DSE) :

En raison du fait que la relation ci-dessus n'est très souvent pas remplie, une autre forme d'Eq. (4), dite loi DSE fractionnaire (FDSE), a été appliquée43 :

où \(s\) est l'exposant fractionnaire décrivant la pente de la dépendance \({\sigma }_{dc}\) versus \({\tau }_{\alpha }\) ; voir Fig. S2a,b dans le SI). Il convient de mentionner que lorsque \(s\) ~1, il y a un couplage entre \({\sigma }_{dc}\) et \({\tau }_{\alpha }\), tandis que sa baisse (à des valeurs plus proches de 0) suggère l'augmentation du découplage entre les deux quantités. Dans le panneau (c) de la Fig. 4, nous avons tracé les valeurs de \(s\) (déterminées à partir de l'ajustement linéaire des données isobares et isothermes présentées à la Fig. S2 dans le SI) en fonction de la pression et de la température. Comme on peut le voir, l'exposant fractionnaire ne varie pratiquement pas avec l'augmentation de p et T. Cette observation expérimentale pourrait être liée au modèle de liaison H inchangé à une compression plus élevée, déduit des enquêtes FTIR sur le PDG de TICA. En conséquence, le saut de proton, un facteur important contribuant à la conductivité continue globale de l'échantillon, n'est probablement pas affecté par les conditions thermodynamiques appliquées dans nos expériences. Néanmoins, il convient de souligner qu'il existe un découplage clair entre \({\sigma }_{dc}\) et la dynamique structurelle dans l'échantillon examiné à chaque isotherme et isobare étudiés (\(s \approx \mathrm{0,6}-\mathrm{0,7}\)). C'est un résultat attendu puisque nous traitons du liquide à liaison H, où le saut de proton contribue fortement à la conductivité en courant continu mesurée. Il est à noter qu'un découplage prononcé entre \({\sigma }_{dc}\) et \({\tau }_{\alpha }\) a également été rapporté dans le cas d'une autre API associée, la curcumine (\(s\) =0,87 à p = 0,1 MPa)42. Cependant, pour cette substance, l'exposant fractionnaire, \(s,\) a changé dans une plage légèrement plus large, de 0,87 à 0,73 et de 0,7 à 0,63 avec l'augmentation de p et T, respectivement. Un scénario similaire a également été trouvé pour l'anhydrosaccharide—1,6-anhydro-D-glucose22. Ici, la valeur de \(s\) variait de 0,95 (p = 0,1 MPa) à 0,68 à p = 255 MPa.

Dans l'étape suivante, nous nous sommes concentrés sur la caractérisation de l'influence d'une forte compression sur la dynamique moléculaire du TICA à l'état vitreux. Les spectres de perte diélectrique représentatifs collectés dans des conditions isobares (c'est-à-dire à p = 0, 1, 170 et 340 MPa) et indiqués à des températures inférieures à Tg, ainsi que des conditions isothermes (T = 273 K) et p> pg sont illustrés à la Fig. -le pic de relaxation peut être observé dans les spectres présentés. Le maximum du processus γ est en dehors de la fenêtre de fréquence expérimentale, ce qui suggère son insensibilité aux changements de densité.

Spectres diélectriques mesurés pour TICA à 0,1 MPa (a), 170 MPa (b) et 340 MPa (c) et indiqués T < Tg. Le panneau (d) représente les données isothermes (T = 273 K) collectées dans la plage de p 60–340 MPa.

Afin d'obtenir les temps de relaxation du processus secondaire (β) dans diverses conditions thermodynamiques (ainsi que τγ à p = 0, 1 MPa), les spectres de perte présentés à la Fig. 5 ont été ajustés à la formule HN, Eq. (2) (en fait, nous avons appliqué la superposition de deux fonctions HN pour décrire les données expérimentales). Les τβ et τγ obtenus (p = 0,1 MPa) ainsi que τα de l'analyse précédente (Fig. 4a) ont été tracés en fonction de Tg/T ; voir Fig. 6. Ensuite, ces dépendances (c'est-à-dire τβ et τγ vs. Tg/T) ont été analysées à l'aide de l'équation d'Arrhenius pour déterminer la barrière d'activation (Ex) pour les modes β et γ :

où \({\tau }_{\infty }\) est un facteur pré-exponentiel et R est une constante de gaz. Dans la Fig. 6, les valeurs de Eβ et Eγ estimées avec ± 5% d'incertitude sont présentées. Comme on peut l'observer, Eβ augmente avec l'augmentation de la compression (Eβ = 66, 73 et 81 kJ/mol à 0,1 MPa, 170 MPa et 340 MPa, respectivement). De plus, le Eγ obtenu à p ambiante (= 38 kJ/mol) est nettement inférieur par rapport au Eβ déterminé dans les mêmes conditions.

Dépendances des temps de relaxation τα, τβ, τγ en fonction de Tg/T pour TICA. Les lignes pleines sont des ajustements d'Arrhenius (Eq. 6). Dans les encarts, log10τβ tracé en fonction de p, ainsi que \(\Delta {S}_{\beta }\) et \(\Delta {H}_{\beta }\) calculés dans des conditions de pression ambiante et élevée à partir de l'équation d'Eyring (Eq. 8) sont présentés.

D'après la figure 6, on voit également bien que τβ obtenu à p = 0,1, 170, 340 MPa et remis à l'échelle par rapport à la Tg, s'est presque parfaitement effondré l'un sur l'autre, formant une courbe. Un tel comportement indique une grande sensibilité du processus β à la compression. Une autre confirmation de cela est une valeur extrêmement élevée du volume d'activation pour cette relaxation (\(\Delta {V}_{\beta }\)= 43 cm3/mol), estimée à partir de l'analyse des données isothermes (dépendances de τβ obtenues à 273 K par rapport à p ; voir l'encadré supérieur de la Fig. 6) en utilisant la formule suivante :

Notez qu'un \(\Delta V\) légèrement inférieur pour ce type de processus secondaire a été rapporté pour certains autres composés LMW (par exemple, le posaconazole et l'itraconazole (23 et 35 cm3/mol)44, ou l'éther diméthylique de phénolphtaléine (20–24 cm3/mol)45), ainsi que des polymères (par exemple, le polyéthylène téréphtalate (28–32 cm3/mol)45 et le poly-[(phényl glycidyl et her)-co-formaldéhyde, PPGE (15–19 cm3/mol)45).

Sur la base des faits ci-dessus, y compris la valeur élevée de Eβ, on peut affirmer que le processus β dans l'API examiné est une véritable relaxation Johari-Goldstein (JG) (provenant des mouvements locaux de l'ensemble des molécules d'API)46. À son tour, le processus γ plus rapide avec Eγ nettement plus faible a plutôt un caractère intramoléculaire - sa source sont les réorientations d'une petite partie de la molécule.

Il convient également d'ajouter que dans le cas du TICA, le rapport constant τα /τJG−β (données à 0,1 et 170 MPa) pour un même τα indique la réalisation de la superposition isochrone des temps de relaxation structurale (α) et secondaire (JG-β) - une règle dont la validité a été démontrée dans la littérature pour de nombreux systèmes de formation de verre (y compris les API) avec différents types d'interactions40,46,4 7,48.

Enfin, nous avons utilisé la formule d'Eyring49 :

où kB et h, sont, respectivement, les constantes de Boltzmann et de Planck pour calculer l'entropie et l'enthalpie d'activation pour le processus de relaxation β dans TICA (\(\Delta {S}_{\beta }\) et \(\Delta {H}_{\beta }\), respectivement), à p ambiant et élevé. À cette fin, les dépendances \(\mathrm{ln}\left({\tau}_{\beta}T\right)\) par rapport à 1/T (voir Fig. S3 dans le SI) ont été ajustées à la fonction linéaire. De plus, nous avons déterminé \(\Delta {S}_{\beta }\) (une mesure de la réorganisation moléculaire locale induite par la relaxation) à partir du point d'interception avec l'axe y \(\left[\mathrm{ln}\left(\frac{h}{{k}_{B}}\right)-\left(\frac{\Delta {S}_{\beta }}{R}\right)\right]\), tandis que \(\Delta { H}_{\beta }\), qui est identifié par \({E}_{\beta }\) dans l'équation d'Arrhenius (Eq. 6), à partir de la pente de la droite \(\left[\frac{\Delta {H}_{\beta }}{R}\right]\). Les valeurs obtenues des deux paramètres sont présentées en fonction de la pression dans les cartouches de droite de la Fig. 6. Comme illustré, \(\Delta {S}_{\beta }\) et \(\Delta {H}_{\beta }\) (valeurs comparables à \({E}_{\beta }\) déterminées dans les mêmes conditions thermodynamiques) augmentent avec l'augmentation de la compression. Dans le contexte de \(\Delta {S}_{\beta }\), la valeur positive de ce paramètre signifie la coopérativité intermoléculaire de la relaxation secondaire (β) dans TICA, c'est-à-dire la corrélation des mouvements moléculaires responsables de ce processus. Fait important, l'augmentation de \(\Delta {S}_{\beta }\) avec p dans le cas du médicament examiné n'est pas significative (de 105 J/mol⋅K à 0,1 MPa à 108 J/mol⋅K à 340 MPa). Un comportement similaire a été observé pour certains polymères, à savoir le PPGE et le poly(acétate de vinyle) (PVAc), cependant, les valeurs obtenues d'entropie d'activation étaient nettement inférieures (21,3–21,6 J/mol⋅K et 6,2–14,6 J/mol⋅K pour le premier et le dernier systèmes, respectivement)50. À leur tour, des changements légèrement plus importants de \(\Delta {S}_{\beta }\) (de 94 J/mol⋅K à 0,1 MPa à 120 J/mol⋅K à 230 MPa)44 ont été rapportés par certains d'entre nous pour le mode β dans l'itraconazole et expliqués comme résultant de certains changements dans l'arrangement moléculaire spécial dans l'échantillon compressé. De plus, nous avons également démontré une nette variation de \(\Delta {S}_{\beta }\) (de 0,6 J/mol⋅K à 0,1 MPa à 78,1 J/mol⋅K à 115 MPa et 27,8 J/mol⋅K à 160 MPa) pour le probucol, un API formant des liaisons O–H⋯S faibles à p élevé (qui sont absentes à p ambiante)51. Dans le cas du TICA, la légère augmentation de \(\Delta {S}_{\beta }\) avec p n'est pas associée aux modifications du motif de liaison H dues à la compression, comme on peut le déduire des études FTIR complémentaires sur le verre densifié sous pression. On devrait supposer que cela pourrait être lié à la solvatation des ions (impuretés ioniques dans l'échantillon) autour de la molécule TICA. Ici, il convient d'ajouter que ce problème a été bien étudié dans le cas de l'eau, où la dynamique de réorientation est fortement affectée par les ions même dans des solutions fortement diluées52. De plus, selon la force de l'interaction, les ions altèrent ou ralentissent la dynamique de l'eau. Cependant, il convient de noter que dans notre système, la concentration en ions était marginale car la conductivité mesurée (\({\sigma }_{dc}\)) changeait avec les T et p examinés dans la plage de 10−10–10−13 S/cm, tandis qu'au voisinage de la Tg, elle était de l'ordre de 10−15 S/cm ; voir Fig. S2 dans le SI. De plus, fait important, tout au long des mesures diélectriques, l'échantillon était enfermé dans le condensateur, entouré d'un milieu inerte (huile), de sorte que la concentration d'impuretés restait constante. Dans nos expériences, la variation de la conductivité en courant continu n'était liée qu'aux changements de mobilité induits par les modifications de la viscosité. Sur la base des informations ci-dessus, il semble que la solvatation des impuretés ioniques n'ait aucun effet sur la valeur de l'entropie d'activation pour le processus β dans TICA. Par conséquent, on peut proposer que la variation observée de ce paramètre pourrait résulter de quelques petites variations conformationnelles/moléculaires des molécules d'API à p élevé.

Dans cet article, les techniques DSC, FTIR et BDS ont été appliquées pour étudier les propriétés thermiques, la variation de la population de liaisons H, ainsi que la dynamique moléculaire (dans les états liquide, liquide surfondu et vitreux) à pression ambiante et élevée dans le ticagrélor. Fait intéressant, nos investigations diélectriques HP complètes ont démontré une forte sensibilité de la relaxation structurelle (α) à la compression (reflétée par une valeur élevée du paramètre dTg/dp = 163 K/GPa) ainsi que le respect de la règle TPS (une forme constante du pic α à diverses combinaisons de T et p, pour le même τα). D'autres mesures FTIR sur les verres ordinaires et densifiés par pression de TICA, ainsi qu'une comparaison des données obtenues avec celles déterminées pour un autre API à liaison H - RTV ont indiqué que l'absence de changements dans le motif de liaison H avec compression en est responsable. De plus, des mesures BDS supplémentaires effectuées sur la substance examinée à T < Tg/p > pg ont révélé que (1) dans des conditions isochrones, il existe un rapport constant entre le temps de relaxation structurel et secondaire (type β-JG) ; (2) l'entropie d'activation pour le mode β, ΔSβ, a une valeur positive (ce qui suggère la coopérativité intermoléculaire de ce processus) et augmente légèrement avec la compression probablement en raison de petites variations conformationnelles/moléculaires des molécules d'API à p élevé. Nos études ouvrent une discussion intéressante sur la question concernant le lien entre les changements dans le modèle de liaison H et la forme du processus de relaxation structurale à diverses conditions thermodynamiques, qui peut être sondé indirectement en étudiant les propriétés du verre densifié sous pression.

Ticagrelor (TICA) [le nom IUPAC : (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophényl)cyclopropyl]amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyéthoxy)cyclopentane-1,2-diol] avec un poids moléculaire Mw = 522,57 g ⋅mol-1 et pureté ≥ 98% a été fourni par Sigma Aldrich et utilisé sans autre purification.

Le verre ordinaire (OG) de TICA a été obtenu en faisant fondre l'échantillon cristallin à T = 413 K et en refroidissant rapidement le liquide obtenu (méthode de vitrification). La préparation du verre densifié sous pression (PDG) de TICA comprenait, respectivement, (1) la compression de l'échantillon jusqu'à p = 400 MPa à T = 385 K ; (2) le refroidir jusqu'à T = 283 K, et (3) relâcher la pression. Des mesures infrarouges sur l'OG et le PDG (et des études diélectriques sur l'OG) ont été effectuées immédiatement après leur préparation.

Les propriétés thermiques du TICA ont été examinées à l'aide d'un appareil Mettler – Toledo DSC équipé d'un capteur céramique HSS8 avec 120 thermocouples ainsi que d'un accessoire de refroidissement à l'azote liquide. L'instrument a été calibré pour la température et l'enthalpie à l'aide d'étalons d'indium et de zinc tandis que pour la capacité calorifique (Cp) - à l'aide d'un disque de saphir. L'échantillon cristallin de TICA a été placé dans un creuset en aluminium (40 µL) et scellé. Ensuite, il a été chauffé au-dessus de sa température de fusion, trempé (avec une vitesse de 20 K/min) et balayé sur une plage de T de 170 à 430 K. Une vitesse de chauffage était égale à 10 K/min. Le point de fusion a été déterminé comme le maximum du pic, tandis que la température de transition vitreuse comme le point médian de l'incrément de capacité calorifique.

Les mesures diélectriques de TICA ont été effectuées à l'aide d'un spectromètre diélectrique (Novo-Control Alpha, Hundsangen, Allemagne) dans la gamme de fréquences de 10-1 à 106 Hz à pression atmosphérique. L'échantillon a été placé entre deux électrodes plates en acier inoxydable du condensateur (diamètre : 20 mm) avec un écart de 0,1 mm avec une entretoise en téflon et monté sur un cryostat. Les températures ont été contrôlées par un système Quatro utilisant un cryostat d'azote gazeux sec avec une stabilité meilleure que 0,1 K.

Pour les expériences BDS à p élevé, une configuration Unipress haute pression (Warszawa, Pologne) avec un condensateur parallèle plat spécial fait maison (diamètre : 20 mm ; espace : 0,081 mm) a également été utilisée. Nous avons appliqué une fine entretoise en téflon pour maintenir une distance fixe entre les plaques. Pendant la mesure, le condensateur de l'échantillon a été scellé et soigneusement recouvert de ruban de téflon pour le séparer de l'huile de silicone. La pression a été mesurée à l'aide d'un tensiomètre Nova Swiss avec une résolution de 1 MPa, tandis que la température a été ajustée avec une précision de 0,1 K par un circulateur réfrigéré et chauffant (HUBER GmbH, Allemagne).

Des mesures isothermes et isobares complètes pour l'API étudiée ont été effectuées dans les conditions thermodynamiques suivantes : à l'état liquide surfondu : mesures isothermes : T = 347 K (p = 0,1–120 MPa), T = 381 K (p = 120–300 MPa), mesures isobares : p = 0,1 MPa (T = 333–363 K), p = 120 MPa (T = 350–383 K), p = 170 MPa (T = 357–381 K) ; à l'état vitreux : mesures isothermes : T = 273 K (p = 60–340 MPa), mesures isobares : p = 0,1 MPa (T = 173–298 K), p = 170 MPa (T = 273–333 K), p = 340 MPa (T = 273–353 K).

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Cette recherche a été entièrement financée par le National Science Center (Pologne), Grant No.: Opus 21 No. 2021/41/B/NZ7/01654. Aux fins du libre accès, l'auteur a appliqué une licence de droit d'auteur public CC-BY à toute version de manuscrit accepté par l'auteur (AAM) découlant de cette soumission.

Institut de chimie, Faculté des sciences et de la technologie, Université de Silésie à Katowice, Szkolna 9, 40-007, Katowice, Pologne

Paulina Jesionek & Barbara Hachuła

Département de pharmacognosie et de phytochimie, Faculté des sciences pharmaceutiques de Sosnowiec, Université médicale de Silésie à Katowice, Jagiellonska 4, 41-200, Sosnowiec, Pologne

Paulina Jesionek et Ewa Kaminska

Département de statistique, Département d'analyse instrumentale, Faculté des sciences pharmaceutiques de Sosnowiec, Université de médecine de Silésie à Katowice, Ostrogorska 30, 41-200, Sosnowiec, Pologne

David Heczko

Institut de physique, Faculté des sciences et de la technologie, Université de Silésie à Katowice, 75 Pulku Piechoty 1, 41-500, Chorzow, Pologne

Kamil Kaminski

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PJ a réalisé des mesures diélectriques, leur analyse et visualisation ; DH a participé en partie aux mesures du BDS et à l'analyse des données ; BH a réalisé des expériences FTIR ; KK et EK ont supervisé la mesure, l'analyse des données et la discussion des résultats ; PJ et EK ont écrit et révisé l'article.

Correspondance à Paulina Jesionek ou Ewa Kamińska.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Jesionek, P., Heczko, D., Hachuła, B. et al. Études à haute pression à l'état surfondu et vitreux de l'ingrédient pharmaceutique actif fortement associé, le ticagrélor. Sci Rep 13, 8890 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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Reçu : 06 octobre 2022

Accepté : 23 mai 2023

Publié: 01 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35772-7

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